2024年6月5日，弗朗西斯-克里克研究所、倫敦大學學院和帝國理工學院的研究人員，在國際知名期刊Nature（IF：64.8）發表了題為“ A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2”的研究性論文。研究人員發現與炎性疾病相關的基因區段（chr21q22）如何通過ETS2基因調控人類炎癥性巨噬細胞的活性，參與疾病的發生發展，并闡明和驗證了ETS2基因及其調控基因的空間表達模式與疾病機制之間的聯系，為未來的藥物開發提供了新的靶點。這項研究對于理解炎癥性疾病的分子機制以及開發新的治療方法具有重要意義。

染色體21q22上的一個間區區域（chr21q22）與五種炎癥性疾病有關，這個區域因為缺乏編碼基因，最初被認為是“基因沙漠”，但常常包含基因組關聯研究（GWASs）的顯著位點。為了探索共同的疾病機制，研究者們進行了共定位分析，并確認了每種疾病的遺傳基礎是相同的，這意味著存在一個或多個共同的因果變異，以及一個共享的分子效應。

由于這些異質性疾病都是免疫介導的，研究者們推斷這個位點必須包含一個在免疫細胞中發揮作用的遠端增強子。通過分析H3K27ac染色質免疫沉淀測序（ChIP-seq）數據，研究者們在這個位點鑒定了一個單核細胞/巨噬細胞特異性的增強子。研究者們接下來試圖確定這個增強子調控的基因。雖然相關的位點沒有編碼基因，但之前的研究已經突出了幾個附近的候選基因，包括PSMG1、BRWD1和ETS2。利用人類單核細胞的啟動子捕獲Hi-C和表達定量位點（eQTL）數據，研究者們發現疾病相關的位點與ETS2的啟動子有物理交互，并且風險等位基因與ETS2表達升高有關。通過CRISPR-Cas9技術刪除chr21q22增強子區域后，研究者們發現單核細胞在受到炎癥配體刺激時，ETS2的上調表達顯著減少，證實了這一多效性位點包含一個遠端的ETS2增強子。

ETS2 orchestrates macrophage inflammatory responses

為了更好地描述這種反應，研究者們進行了RNA測序，并重新審視了需要ETS2的炎癥通路。值得注意的是，所有這些通路——包括巨噬細胞激活、細胞因子產生、ROS產生、吞噬作用和遷移——都以劑量依賴的方式被ETS2過表達誘導，當轉染更多的ETS2 mRNA時，每個途徑的富集程度都更大。這表明ETS2在人類巨噬細胞中既是炎癥反應的必要條件，也是充分條件，它是效應器功能的核心調節因子，其失調與疾病直接相關。

原始文獻

C. T. Stankey et al. A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07501-1.