2024年6月27日，波士頓兒童醫院神經生物學中心的Beth Stevens團隊的研究人員，在國際知名期刊Cell（IF：45.5）發表了題為“ Microglial-derived C1q integrates into neuronal ribonucleoprotein complexes and impacts protein homeostasis in the aging brain”的研究性論文。研究人員發現小膠質細胞來源的C1q通過整合到神經元核糖核蛋白（RNP）復合物中，以相分離方式調節特定mRNA的翻譯，影響衰老大腦的蛋白穩態和認知功能。

小膠質細胞在中樞神經系統（CNS）中的作用越來越被認為是維持大腦健康和功能的關鍵。作為大腦中的常駐巨噬細胞，小膠質細胞參與了許多過程，包括免疫監測、突觸修剪和對損傷或疾病的反應。神經免疫相互作用介導細胞間通訊，是大腦關鍵功能的基礎。小膠質細胞是中樞神經系統中的巨噬細胞，通過直接的物理相互作用和分子的分泌來調節大腦。一種這樣的分泌因子，補體蛋白C1q，在發育和疾病模型中都有助于補體介導的突觸消除，但大腦C1q蛋白水平在整個衰老過程中顯著增加。

C1q作為經典補體途徑的啟動分子，可介導發育和疾病相關的突觸修剪。有意思的是，在衰老的人類和嚙齒動物大腦中，C1q蛋白水平顯著上調，而其他補體蛋白則保持較低水平，表明C1q可能存在不通過經典補體途徑、且年齡依賴性的功能。在衰老過程中，C1q累積在整個大腦實質、突觸和GABA能中間神經元。C1q缺失的小鼠（C1qKO）海馬腦區中突觸可塑性增強，并改善認知和記憶衰退，但敲除C1q增強可塑性并不通過補體途徑介導的突觸修剪。在衰老動物的皮質中發現，C1q分布在神經元突觸末端、軸突和樹突內，提示C1q的年齡依賴性的功能可能通過神經元介導。

在發育期（5天）、成年期（2-3個月）和老年期（1年）的小鼠中分離突觸體，用C1q抗體免疫沉淀（C1q-IP）后進行質譜分析，發現C1q蛋白相互作用在衰老過程中發生了顯著變化，具體表現為，在發育過程中C1q主要與細胞外的功能蛋白相互作用，而在衰老過程C1q主要與細胞內的活性蛋白相互作用。進一步實驗發現，C1q富集在核糖體，并與核糖體蛋白RPL10a相互作用。免疫熒光發現神經元胞體內有明顯的點狀C1q信號，并且，C1q信號以衰老依賴的方式，更多地定位于神經元。使用神經元熒光標記核糖體的小鼠，檢測神經元內C1q與RNP復合物的相互作用，發現C1q信號與神經元RNP復合物共定位。

這些發現的意義在于，作者揭示了一種新的，小膠質細胞來源的C1q影響神經元功能的機制。通過整合到RNP復合物中，C1q可能能夠調節特定mRNA的翻譯，從而影響對神經元健康和可塑性至關重要的蛋白質的產生。這可能對理解與年齡相關的認知能力下降和神經退行性疾病有意義，因為在這些疾病中經常觀察到蛋白質穩態的破壞。

總之，這項研究的發現描繪了小膠質細胞和神經元之間動態相互作用的畫面，其中C1q是免疫系統和神經元系統之間的橋梁。C1q在神經元RNP復合物中的年齡依賴性積累及其對蛋白質穩態的影響突出了小膠質細胞在一生中影響神經元健康和功能的潛力。這些見解為理解和潛在干預與年齡相關的認知能力下降和神經退行性疾病開辟了新的途徑。

原始文獻

Scott-Hewitt et al., Microglial-derived C1q integrates into neuronal ribonucleoprotein complexes and impacts protein homeostasis in the aging brain, Cell (2024). https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00639-1