2024年6月12日，美國(guó)范德比爾特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的 Jeffrey Rathmell 教授團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際知名期刊Nature（IF：50.5）發(fā)表了題為“ Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity”的研究性論文。研究人員發(fā)現(xiàn)肥胖會(huì)選擇性地誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）表達(dá)PD-1，導(dǎo)致糖酵解、吞噬作用和對(duì)T細(xì)胞的刺激潛能被抑制。此外，髓系特異性PD-1缺陷可以減緩腫瘤生長(zhǎng)，增強(qiáng)TAM的糖酵解和抗原呈遞能力。這些發(fā)現(xiàn)表明，肥胖相關(guān)的代謝和炎癥信號(hào)會(huì)誘導(dǎo)TAM表達(dá)PD-1，損害腫瘤免疫監(jiān)視。

在小鼠模型中，與正常小鼠相比，從肥胖小鼠的腫瘤組織中分離出來(lái)的巨噬細(xì)胞存在顯著差異。雖然PD-1是一種通常被認(rèn)為作用于T細(xì)胞的免疫治療靶點(diǎn)，但研究團(tuán)隊(duì)意外地發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠腫瘤中的巨噬細(xì)胞表達(dá)更高水平的PD-1，并且PD-1直接作用于巨噬細(xì)胞以抑制其功能。與此同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)還在人類腎癌患者的腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)了表達(dá)PD-1的巨噬細(xì)胞，而在減肥前后（體重變化±10%）的子宮癌患者的腫瘤活檢中，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）上PD-1的表達(dá)在體重減輕后下降。

肥胖患者腫瘤內(nèi)富含表達(dá)PD-1的巨噬細(xì)胞，這為“肥胖悖論”提供了一種科學(xué)解釋：PD-1表達(dá)增多抑制了巨噬細(xì)胞的監(jiān)控功能，繼而阻礙了殺傷性T細(xì)胞的活性，促進(jìn)了腫瘤生長(zhǎng)，提高了肥胖者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。然而，針對(duì)PD-1的免疫療法通過(guò)阻斷這一途徑，理論上能激活這些巨噬細(xì)胞，提高治療響應(yīng)率。

基于上述這些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中使用免疫治療藥物以阻斷PD-1，并增加了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）的活性，包括它們刺激T細(xì)胞的能力。在此之前，癌癥免疫療法研究主要集中在T細(xì)胞上，因?yàn)樗鼈兛梢灾苯託⑺腊┘?xì)胞的免疫細(xì)胞，但忽略了巨噬細(xì)胞在影響T細(xì)胞功能方面發(fā)揮的重要作用。

總之，該研究表明，肥胖相關(guān)的代謝信號(hào)和炎癥信號(hào)導(dǎo)致腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）誘導(dǎo)PD-1表達(dá)，增加了癌癥風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)TAM特異性負(fù)反饋機(jī)制，損害腫瘤免疫監(jiān)視。這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋肥胖增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的分子機(jī)制，并改善靶向PD-1的免疫療法的治療反應(yīng)，為改善免疫治療效果和精準(zhǔn)識(shí)別最適宜治療人群開(kāi)辟了新的研究方向！但也意外地為肥胖患者使用PD-1免疫療法提供了更積極的治療前景。

原始文獻(xiàn)

Bader, J.E., Wolf, M.M., Lupica-Tondo, G.L. et al. Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07529-3. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07529-3