2024年8月12日，荷蘭癌癥研究所的 Leila Akkari 團隊的研究人員，在國際知名期刊Cell（IF：45.5）發表了題為“ Macrophage-mediated myelin recycling fuels brain cancer malignancy”的研究性論文。該研究使用單細胞和多組學分析研究了膠質母細胞瘤的腫瘤微環境（TME）的異質性，鑒定了一種腫瘤相關巨噬細胞（TAM）亞群——脂質負載巨噬細胞（lipid-laden macrophage，LLM），其通過吞噬來自神經細胞的髓磷脂（myelin），將消化的脂質轉移到癌細胞中，促進了間質樣膠質母細胞瘤的高代謝需求，從而發揮促腫瘤作用。

膠質母細胞瘤是最具侵襲性的原發性腦腫瘤，目前無法治愈，預后極差，并且在腫瘤亞型、微環境和免疫景觀方面表現出高度異質性。膠質母細胞瘤特別依賴于與其腫瘤微環境(TME)的串擾來滿足其高能量需求。巨噬細胞在膠質瘤的發生和治療反應中發揮重要作用，這些細胞已被探索作為有效的治療靶點。巨噬細胞是膠質母細胞瘤的腫瘤微環境（TME）中最豐富的免疫細胞，并且具有個體發生多樣性，包括大腦常駐小膠質細胞（MG）和浸潤的單核細胞來源的巨噬細胞（MDM）。雖然最近的單細胞轉錄組分析報告了腫瘤相關巨噬細胞（TAM）亞群可以預測生存或顯示出改變的代謝特征，但支撐膠質母細胞瘤TAM多樣性和功能的分子基礎仍然知之甚少。

該團隊利用兩個能模擬人類膠質母細胞瘤關鍵特征的小鼠模型來研究腫瘤細胞和巨噬細胞的異質性，并驗證治療前和放療后復發過程中是否發生亞型轉變【4】。結果顯示星形膠質細胞樣（AC）原發腫瘤在復發時會向少突膠質祖細胞樣（OPC）轉變，而OPC樣則在復發時向間充質樣（MES）轉變，與此同時，TME中的巨噬細胞包括小膠質細胞（MG）和單核細胞源性巨噬細胞（MDM）可各自劃分為4個子集，其動態與膠質母細胞瘤階段及亞型組成相關，比如MG3-GPNMB、MDM3-GPNMB子集在MES樣復發性腫瘤中顯著增加，而這類GPNMBhigh TAM表現出載脂巨噬細胞（lipid-laden macrophages, LLM）的特征（富含脂質、脂質受體CD36表達上調、炎癥通路相關基因下調、免疫抑制表型如PD-L1表達增加等）。

總之，該團隊使用單細胞和多組學分析研究了膠質母細胞瘤的腫瘤微環境（TME）的異質性，并鑒定了具有促腫瘤特性的代謝重塑腫瘤相關巨噬細胞（TAM）亞群——脂質負載巨噬細胞（lipid-laden macrophage，LLM），這些巨噬細胞具有膽固醇積累，在表觀遺傳水平重塑，表現出免疫抑制特征，并在侵襲性間質樣膠質母細胞瘤亞型中富集。吞噬富含膽固醇的髓磷脂（myelin）碎片可使腫瘤相關巨噬細胞（TAM）亞群獲得脂質負載巨噬細胞（LLM）表型。隨后，LLM以LXR/Abca1依賴的方式直接將髓磷脂來源的脂質轉移到癌細胞中，從而促進了間質樣膠質母細胞瘤的高代謝需求。該研究增強了我們對膠質母細胞瘤進展過程中免疫-代謝相互作用的深入了解，從而為揭示膠質母細胞瘤中可靶向的代謝脆弱性奠定了框架。

原始文獻

Kloosterman, Daan J. et al., Macrophage-mediated myelin recycling fuels brain cancer malignancy, Cell (2024). https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00824-9