2024年3月13日，美國華盛頓大學醫學院的Kodi Ravichandran教授團隊，在國際知名期刊Nature（IF：64.8）發表了題為“Rapid unleashing of macrophage efferocytic capacity via transcriptional pause release”的研究性論文。巨噬細胞對組織環境的變化有高度的反應，可以從靜息狀態轉變為需要精確轉錄調控的新功能狀態。在發育或組織損傷過程中會發生凋亡，那么巨噬細胞介導的凋亡尸體的有效清除（胞葬作用）對于體內平衡和避免未清除導致的慢性炎癥至關重要。這種胞葬作用通常涉及同一巨噬細胞快速連續攝取多個尸體。然而，巨噬細胞為了成功完成胞葬以協調轉錄反應的機制仍不完全清楚。

在動物細胞中，RNA Pol II啟動轉錄，但在啟動子-近端區域20-60個核苷酸后暫停，并保持暫停直到下一個信號。這種受調控的暫停/釋放步驟有助于控制Pol II的速度和Pol II酶沿著基因體向下移動的數量。Pol II暫停的穩定性因特定基因和細胞類型而異，可持續數分鐘至數小時，直至被外界刺激改變。雖然巨噬細胞可以對環境改變做出快速的功能反應，但在胞葬過程中有助于巨噬細胞快速轉錄反應的機制尚不清楚。

研究結論亮點：
1、巨噬細胞在胞葬過程中其轉錄反應發生了快速而劇烈地改變。
2、阻斷Pol II的暫停/釋放可在短時間內顯著損害巨噬細胞的連續胞葬作用。
3、EGR3通過影響尸體加工和細胞骨架排列來調節胞葬作用。

在發育、炎癥或組織損傷過程中，巨噬細胞可能先后吞噬并通過胞葬作用（吞噬細胞從組織中清除凋亡細胞和凋亡尸體的過程）處理多個凋亡尸體以達到組織穩態。巨噬細胞如何快速適應其轉錄以實現持續的攝取尚不完全清楚。轉錄暫停/釋放是一種保守的機制，其中RNA聚合酶（Pol）II啟動20-60個核苷酸的轉錄，然后暫停數分鐘至數小時后釋放，制成全長mRNA。論文里，研究者整合了三種基因組測序數據——精密核運行測序（PRO-seq）、RNA-seq和利用轉座酶研究染色質可接近性測序（ATAC-seq）揭示了Pol II的暫停/釋放以控制選擇轉錄因子和下游靶基因的表達。

總之，這項工作提出了幾個巨噬細胞介導的凋亡尸體清除的想法。巨噬細胞依靠Pol II暫停/釋放機制在胞葬過程中啟動快速動態的轉錄重編程；Pol II從暫停狀態的釋放影響連續的尸體攝取；PRO-seq、RNA-seq和ATAC-seq數據的綜合分析表明轉錄因子EGR1/3在胞葬過程中快速上調，影響尸體酸化和連續的胞葬作用。這些數據確定了以前未被重視的巨噬細胞可塑性模式，并暗示通過改善巨噬細胞的功能治療炎癥、感染或癌癥的可能性。

原始文獻

1.  Turan Tufan et al., Rapid unleashing of macrophage efferocytic capacity via transcriptional pause release, Nature. (2024),https://www.nature.com/articles/s41586-024-07172-y