2024年4月5日，德國漢堡大學醫學中心（University Medical Center Hamburg-Eppendorf）Lidia Bosurgi教授團隊，在國際知名期刊Science（IF=56.9）在線發表題為：Apoptotic cell identity induces distinct functional responses to IL-4 in efferocytic macrophages的論文。 作者認為凋亡細胞的細胞特性有助于巨噬細胞基因的表達和功能。這強調了組織環境中凋亡細胞的身份可能是巨噬細胞功能多樣性的額外觸發因素。此外，作者的研究結果強調了選擇性巨噬細胞處理作為提高基于巨噬細胞的細胞治療有效性的潛力。

巨噬細胞是清除凋亡細胞所必需的功能異質性細胞。凋亡細胞具有同質性特征，我們容易忽略了其原有的細胞系特征。我們發現，在白細胞介素-4（IL-4）富集的環境中，巨噬細胞對凋亡中性粒細胞的感應會觸發其組織重塑特征。吞噬凋亡的肝細胞促進了耐受表型，而吞噬T細胞對IL-4誘導的基因表達幾乎沒有影響。在寄生蟲誘導的小鼠病理模型中，轉移以IL-4和凋亡的中性粒細胞為條件的巨噬細胞可促進寄生蟲卵的清除。凋亡中性粒細胞和部分T細胞（而非肝細胞）攝取所需的吞噬受體被敲除，會加劇蠕蟲感染。這些研究結果表明，凋亡細胞的特性可能有助于巨噬細胞中不同的IL-4驅動免疫程序的發展。

巨噬細胞根據它們的局部組織信號獲得特定的特征和功能。在每個組織內，巨噬細胞不斷暴露于大量瀕臨死亡的細胞中，需要清除這些細胞以維持體內平衡，還會導致巨噬細胞活化狀態改變。這種改變尤其發生在IL-4主導的環境中，凋亡細胞在調節巨噬細胞對典型 II型細胞因子的反應中發揮著關鍵作用，從而獲得 IL-4 誘導的組織重塑。不同的細胞譜系經歷細胞凋亡，可能向周圍環境傳遞不同的信號。 但是目前尚不清楚凋亡細胞傳遞的信號是否來源于不同細胞譜系的細胞，并且可能對巨噬細胞的活化產生不同的影響，有助于巨噬細胞功能的多樣化。

作者首先分析了骨髓源性巨噬細胞的轉錄組學和表型特征。將巨噬細胞暴露于體外富含IL-4以及經歷不同種類凋亡細胞的環境，包括凋亡的T細胞，肝臟細胞和中性粒細胞，再檢測不同刺激條件下的細胞群轉錄組特征。 作者利用這些結果來生成吞噬凋亡細胞的骨髓巨噬細胞的特征譜。此外，作者結合使用體外和體內方法來確定在攝取特定凋亡細胞群期間優先參與的吞噬細胞受體，并評估它們對血吸蟲感染結果的影響。

分析結果發現，骨髓源性巨噬細胞中 IL-4 誘導的基因組特征因所刺激的凋亡細胞的種類而異。凋亡中性粒細胞的攝取誘導了巨噬細胞的組織重塑，而凋亡肝細胞的感知促進了免疫抑制或耐受性表型。 凋亡T細胞的吞噬作用僅輕微改變巨噬細胞對 IL-4 的反應。 這些獨特的特征也在從血吸蟲感染的小鼠中分離出的肝骨髓細胞中得到了驗證。 通過暴露于凋亡的中性粒細胞（而不是其他凋亡細胞）在體外重新編程的巨噬細胞的過繼轉移實驗分析發現，重編程的巨噬細胞改善了血吸蟲感染的結果。

巨噬細胞吞噬凋亡細胞的能力取決于吞噬細胞受體的參與。 作者發現巨噬細胞需要不同的吞噬細胞受體才能吞噬特定類型的凋亡細胞。 通過這些受體發出的信號可能是調節巨噬細胞中不同基因表達特征獲取的潛在機制。 分析發現吞噬細胞受體 AXL 和 MERTK 是攝取凋亡中性粒細胞和 T胸腺細胞所必需的，肝細胞則不需要。 因此，AXL 和 MERTK 依賴性吞噬作用控制了宿主對血吸蟲感染的反應，總體上有助于寄生蟲卵的清除。

原始文獻：

IMKE LIEBOLD, et al. Apoptotic cell identity induces distinct functional responses to IL-4 in efferocytic macrophages. 

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo7027.